20岁出道演出电影《火鸟》（1980年），后陆续拍摄了十余部电影作品，在二十世纪八十年代大放异彩，成为当时最著名的女演员之一。然而，在1987年拍过《Love Triangle》后，突然决定急流勇退。直到10年之后，接拍李在容导演的电影《情事》（1998年）饰演主角素贤，标志着她在电影界正式复出。2003年，拍摄李在容导演的电影《丑闻》，凭剧中角色获得了当年第23界影评奖的最佳女主角。
在电视剧领域，2002年拍摄KBS电视剧《孤独》饰演主角赵敬敏，知性、温柔、忧郁的女性形象深入人心。2008年，在MBC台庆剧《伊甸园之东》里饰演刚烈村妇杨春姬，年龄跨度40年，并在同年凭此角色获得了MBC演技大赏最优秀女演员奖。
2009年1月，李美淑参演SBS长篇古装武侠大剧《自鸣鼓》，饰演王后——王紫实。
